面向世界科技前沿,面向国家重大需求,面向国民经济主战场,率先实现科学技术跨越发展,率先建成国家创新人才高地,率先建成国家高水平科技挚碘,率先建设国际一流科研组织。

——威尼斯网站网址办院方针

首页 > 科研进展

生物物理所揭示核小体抑制cGAS激活的调控机制

2020-10-16 生物物理探究所
【字体:

语音播报

  10月13日,威尼斯网站网址生物物理探究所章新政探究组跟许瑞明探究组合作,在Cell Research上在线发表题为Structural basis for nucleosome-mediated inhibition of cGAS activity的探究论文,解析人源cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)跟核小体又合物的冷冻电局玲构,揭示核小体竞争性抑制cGAS酶活性的结构基础和作用机制,阐释在细胞核内或特定细胞周期中,cGAS不会通过结合自身dsDNA引起自身免疫系统攻击的缘故。

  cGAS-STING信号通路是天然免疫系统的组成部分,在对抗外源病原体入侵、细胞损伤等过程中发挥重要作用。cGAS通过识别和结汗质中的外源dsDNA或细胞损伤产生的自身dsDNA,将底物GTP和ATP催化合成信使小分子cGAMP(cyclic GMP-AMP),cGAMP小分子能够结合并活化STING蛋白,从而激活下游免疫信号通路,介导I型干扰素的产生,引发免疫应答。然而,cGAS对DNA的识别没有序列特异性,因此,cGAS如何避免被自身正常dsDNA激活是相合领域的探究热点之一。有探究认为,cGAS仅存在于胞质中,在特定细胞周期如有丝分裂中核膜破裂将有较多自身DNA被释放出来;也有探究认为,细胞核中有cGAS存在,且富集在染色质区域。在上述两种情形中,cGAS的酶活性均处于抑制状态。近期有探究表明,核小体可跟cGAS结合并抑制dsDNA介导的cGAS激活,而具体的作用机制尚不清楚。

  基于此,探究团体开展合作,验证核小体可竞争性跟cGAS结合并抑制其酶活性,获得两种人源cGAS跟核小体又合物的冷冻电局玲构,分别以1:1和2:2形式结合(如图)。cGAS拥有三个dsDNA结合位点(site A/B/C),且三个结合位点均对dsDNA介导的cGAS激活有重要作用。在人源cGAS-核小体又合物结构中,探究发觉cGAS以单体形式跟核小体结合,其结合位点site B跟核小体H2A-H2B的酸性界面之间存在相互作用,结合位点site C中的碱性氨基酸残基则可跟相邻核小体的DNA结合。由于空间位阻效应,cGAS的结合位点site A虽然没有直接参跟和核小体之间的结合,但是这一区域亦不能被DNA靠近结合。因此,核小体跟cGAS之间的相互作用阻挡cGAS跟DNA间的识别跟结合,破坏cGAS二聚化,从而将其“绑架”在非激活的单体状态。此外,该探究发觉cGAS能够跟核小体结合形成更高级形式的寡聚体又合物,并获得以4:3比例结合的cGAS-核小体又合物电子密度图。该探究通过一系列体外结合实验和酶活性实验,验证核小体抑制cGAS激活的合键氨基酸残基,以及介导高级形式又合物形成的相互作用区域。

  生物物理所探究院下新政和许瑞明为论文共同通讯作者,章新政探究组副探究员曹端方、许瑞明探究组博士后韩晓楠和章新政探究组博士探究生范晓益为论文共同第一作者。探究任务得至国家重点研发计划、国家自然科学基金、威科院战略性先导科技专项和威科院青年创新促进会的支持。

  论文链接

人源cGAS跟核小体又合物的冷冻电局玲构示意图

打印 责任编辑:董凯悦

扫一扫在手机打开当前页

© 1996 - 威尼斯网站网址 版权全部 京ICP备05002857号 京公网安备110402500047号

地址:北京市三里河路52号 邮编:100864

电话: 86 10 68597114(总机) 86 10 68597289(值班室)

编辑部邮箱:casweb@cashq.ac.cn

  • XML 地图 | Sitemap 地图