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上海有机所发觉蛋白异常“液液相分离”导致人类发育性疾病新机制

2020-10-13 上海有机化学探究所
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  9月30日,威尼斯网站网址上海有机化学探究所生物跟化学交叉探究中心探究员朱继东课题组跟探究员刘聪课题组合作,在Cell上发表题为Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation的探究论文。该探究发觉非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病(如努南综合症和豹皮综合症)中的基因突变导致SHP2蛋白的异常“液液相分离”,并将野生型SHP2蛋白招募至相分离体系中,激活SHP2的磷酸酶活性和下游的MAPK信号通路。该探究解答了努南综合症和豹皮综合症中不同类别的SHP2突变导致相似临床表型的分子机制,并为小分子药物治疗跟SHP2突变相合的人类疾病提供新的治疗策略。

  生物大分子的“液液相分离”(liquid-liquid phase separation,LLPS)是近年来生命科学领域重要的发展方向。越来越多的探究表明,蛋白质相分离广泛存在于细胞中,驱动多种生物学功能。“液液相分离”在生物学上提供一个审视生命运行规律的新视角,阐明若干以往较难说明的生物学现象,并在生理过程中起重要作用,跟人类多种疾病的病理过程相合,包括肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病等。阐释相分离在病理过程中的作用将为治疗疾病提供新的治疗策略和手段。

  非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在RAS/MAPK信号通路传导中起合键作用。SHP2磷酸酶活性受其自身构象变化调节,蛋白处于“合合”状态时,磷酸酶活性被抑制;蛋白处于“打开”状态时,磷酸酶活性被激活。SHP2蛋白的突变跟多种人类疾病有合,50%的努南综合症(NS)和90%的豹皮综合症(NS-ML)患者携带SHP2的胚系杂合突变。努南综合症中的SHP2突变使SHP2处于“打开”的构象,导致SHP2酶活性被激活,而豹皮综合症中的突变位于SHP2催化结构域上,使SHP2磷酸酶功能失去活性。然而,努南综合症和豹皮综合症两种发育展ō的患者却有较为相似的临床症状。酶活缺失的SHP2突变跟酶活增康的SHP2突变导致临床表型相似疾病的缘故,是生物学上尚未解决的难题,解决这一问题或将助于开发治疗此类疾病的小分子药物。

  探究团体发觉在努南综合症和豹皮综合症中存在的SHP2突变,均能促进SHP2蛋白在体外和细胞中发生异常的“液液相分离”。突变的SHP2蛋白相分离由磷酸糜诌化结构域表面电荷的静电相互作用介导,且SHP2相分离的能力受蛋白的构象变化调控。同时,SHP2突变体的相分离对于RAS-MAPK通路的活化较为重要,SHP2突变体形成的相分离可招募野生型的SHP2蛋白,在局部提高酶浓度,促进SHP2磷酸酶功能,从而激活MAPK信号通路。该探究揭示磷酸酶蛋白能够发生相分离现象,暗示相分离可能是细胞调节磷酸酶活性的重要调控方式;基因突变可改变蛋白的相分离能力,进而改变蛋白功能,导致人类疾病的发生,揭示相分离在人类疾病发生发展中的重要性。此外,探究还发觉SHP2变构抑制剂ET070通过将SHP2蛋白锁定在“合合”构象,抑制SHP2突变蛋白的相分离能力,为小分子药物调控磷酸酶功能和相合疾病治疗提供新策略。

  上海有机所朱继东和刘聪为论文共同通讯作者,上海有机所博士生朱光亚、谢菁菁、孔文娜和谢静菲为论文共同第一作者。探究任务得至国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委、威科院和上海市科学技术委员会等的资助。

疾病中突变SHP2蛋白获得异常相分离能力并促进MAPK信号通路

打印 责任编辑:董凯悦

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