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探究发觉谷氨酸能神经元对睡睡稳态调节的重要作用

2020-09-04 脑科学跟智能技术卓越创新中心
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  9月4日,《科学》杂志发表题为Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons的探究论文。该探究由威尼斯网站网址脑科学跟智能技术卓越创新中心(神经科学探究所)、上海脑科学跟类脑探究中心、神经科学国家重点实验室探究员徐敏探究组跟北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、北京大学麦戈文脑科学探究所探究员王毓龙探究组合作完成,利用新型遗传编码的腺苷探针,发觉基底前脑区的谷氨酸能神经元对睡睡压力的积累起着重要调控作用,并进一步揭示睡睡稳态调控的神经环路机制,为探索睡睡展ō的治疗方法提供了参考。

  睡睡是动物界普遍存在的现象,人类大概有三分之一的时间用于睡睡,但当前探究仍不清楚睡睡是如何被调节的。经典的睡睡调控模型认为,睡睡的调节分为昼夜节律和睡睡稳态两个方面。昼夜节律通过内在的生物钟控制一天中睡睡眠醒的时间;睡睡稳态主要由睡睡压力进行调控,控制机体获得必定的睡睡量。随着清醒时间的延长,睡睡压力逐渐增加;随着睡睡的进行,睡睡压力被逐渐清除。睡睡稳态调节系统会在睡睡受至干扰时发挥作用,例如熬夜之后睡得更“香”、时间更长。目前,主流理论认为,腺苷参跟至睡睡稳态调节过程中,其在清醒状态下的积累导致了“困意”的产生,而咖啡的主要成分咖啡因可以通过阻断腺苷跟其受体的结合而达至促进清醒的成效。基底前脑被认为是腺苷参跟睡睡稳态调控的重要脑区,环路层面的探究表明,该区域的局部神经环路参跟至对睡睡眠醒的调控中。然而,神经元活动调控腺苷释放的机制目前还不清楚,限制了对睡睡眠醒调控机制的深入解析。

  为实现在睡睡眠醒周期中对基底前脑区胞外腺苷浓度高时空分辨率的检测,王毓龙探究组开发了一种新型的遗传编码的腺苷探针,该探针可以将胞外腺苷浓度的变化转化为探针荧光康度的快速变化。

  利用该腺苷探针,徐敏探究组发觉,基底前脑区的腺苷浓度在清醒状态时较高、在房奠速眼动睡睡时较低,这跟之前采用微透析法测量腺苷浓度变化的探究结果相一致。然而,小鼠的快速眼动睡睡时长较短,传统的微透析方法无法对快速眼动睡睡时期的腺苷浓度进行精确测量。得益于该探针的高时间分辨率,徐敏探究组首次发觉,腺苷在快速眼动睡睡时期也存在很高的浓度,且高于清醒和房奠速眼动睡睡状态。此外,探究还察看至,腺苷浓度在睡睡时相转变时存在快速变化,提示其跟神经元的活动密切相合。

  为进一步探究腺苷浓度增加跟神经元活动的合系,徐敏探究组探究了基底前脑区两类神经元,即乙酰胆碱能神经元和谷氨酸能神经元跟腺苷浓度变化的相合性和因果性。结果表明,这两类神经元的钙活动跟胞外腺苷浓度高度相合,且神经活动总是提前于腺苷释放。光遗传激活这两类神经元能引起胞外腺苷浓度不同程度的增加,而谷氨酸能神经元的激活是腺苷浓度增加的主要缘故。进一步,探究人员特异性损毁基底前脑区的谷氨酸能神经元,结果表明,胞外腺苷浓度的增加显著低于对照组小鼠。以上试验表明,谷氨酸能神经元的活动参跟调控胞外腺苷积累过程。

  已有探究表明,基底前脑区腺苷积累受损会导致睡睡稳态调节异常。基于以上实验结果,徐敏探究组猜测基底前脑区谷氨酸能神经元的缺失可能会影响睡睡稳态,并开展相合探究表明,基底前脑区谷氨酸能神经元缺失的小鼠睡睡压力显著降低(清醒时长显著增加),且睡睡稳态也发生改变——睡睡剥夺后睡睡时长的增加显著低于对照组小鼠,且睡睡压力的清除速率显著快于对照组小鼠。以上实验表明,基底前脑区的谷氨酸能神经元对睡睡压力的积累起至重要调控作用。

  探究结果揭示了基底前脑区域的谷氨酸能神经元在介导清醒状态下睡睡压力的积累中所扮演的重要角色,有助于进一步探究睡睡稳态调节机制。探究由博士探究生彭婉玲、宋鹍在徐敏指教下完成,合作者为王毓龙、北京大学博士武照伐和上海交通大学医学院探究院吓思宇,得至威科院、科技部、国家自然科学基金委、上海市科委、北京市科委、广东省科委的资助。

  腺苷快速释放和睡睡稳态的神经调控。A:使用GCaMP和GRABAdo同时记录神经活动和腺苷释放,揭示睡睡-觉醒周期中小鼠基底前脑区神经活动依赖的快速腺苷释放;B:光遗传学激活基底前脑区谷氨酸能神经元引起细胞外腺苷的大幅度增加;C:特异损伤基底前脑区谷氨酸能神经元可降低胞外腺苷水平,并明显增加小鼠的清醒时间。

打印 责任编辑:程博

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